Возьмите основной сюжет и геймплей оригинальной игры Resident Evil во всей его пропитанной кровью красе и добавьте сенсорный экран. Это Resident Evil: Deadly Silence, новая и обновленная версия оригинального ужастика. Сюжет игры во многом повторяет сюжет всей франшизы Resident Evil. На мир обрушился смертельный вирус, и вы, как один из ключевых членов команды, отправленной на его уничтожение, должны уклониться от зла, захватившего особняк, и спасти положение. В отличие от последнего обновления, вышедшего на Nintendo GameCube, издание RE для DS очень близко к оригиналу, начиная с похожей визуальной атмосферы и заканчивая даже теми же начальными FMV-последовательностями. Ключевым отличием является использование двух экранов и сенсорных форматов, а также множество игровых дополнений. Основная карта отображается на втором экране, что помогает найти важные места в особняке. Нижний сенсорный экран можно использовать для открытия замков или, в специальном дополнении с видом от первого лица, для борьбы с различными версиями злых мертвецов. Микрофон также используется в некоторых ситуациях, например, для того, чтобы сдуть яд с вашего персонажа. До четырех игроков могут играть по беспроводной сети и исследовать особняк вместе или соревноваться друг с другом в различных областях.