Симбиоты захватили Нью-Йорк, в городе царит хаос, и только у Человека-паука есть шанс остановить эту загадочную инопланетную угрозу. В игре Spider-Man: Web of Shadows Человек-паук обладает способностями как классического красного костюма, так и нового черного. По мере продвижения по игре игроки должны решить, на какой костюм полагаться - на ловкость и быстроту красного костюма или на мощь черного. Побеждая врагов, Человек-паук открывает новые способности, движения паутины и улучшения костюма, включая возможность призывать в союзники других персонажей Marvel, таких как Nightcrawler и Зеленый Гоблин. Действие игры в режиме сайдскроллинга позволяет игрокам исследовать обширную территорию Нью-Йорка, испорченную симбиотами, в своем собственном темпе. Способности, открываемые в игре, позволяют игрокам исследовать город глубже, позволяя Человеку-пауку преодолевать симбиотический ил и прорываться через наполненные ихором туннели, а также побеждать все более опасных инфицированных обитателей.