Спустя много лет после событий серии Mega Man Zero люди и реплоиды (человекоподобные роботы) наконец-то обрели мир. Два человека, Вент и Эйл, работают в компании по доставке грузов под названием Giro Express. Попав в засаду во время доставки, они вступают в контакт с чем-то под названием "биометалл", что превращает их в охотника на мавериков X. Используя свои новые способности, они решают работать на группу под названием "Хранители", которая защищает гражданских от нападений мавериков. Mega Man ZX - это платформер с боковой прокруткой для Nintendo DS. Хотя игровой процесс похож на серию игр Mega Man X: вы находите бонусы, чтобы увеличить счетчик здоровья, получаете субтанки, чтобы хранить излишки энергии, когда это необходимо, и получаете новые способности, такие как плавание и полет, приобретая способности боссов, художественный стиль больше похож на серию игр Mega Man Zero. По мере прохождения игры игроки получают силу различных типов "биометалла", который наделяет их роботизированным оружием и способностями. В разных ситуациях требуются разные биометаллические костюмы, а иногда (например, в гражданских районах) лучше вернуться в человеческий облик, чтобы можно было пробираться через районы без помех. Новые модели биометалла можно приобрести у врагов-боссов. Хотя вы можете бить по их слабым местам, чтобы получить больше урона, на самом деле лучше этого не делать, так как чем больше урона вы нанесете слабому месту, тем больше ремонта придется делать биометаллу в дальнейшем.